«上一篇/Previous Article|本期目录/Table of Contents|下一篇/Next Article»

《天津医科大学学报》[ISSN:1006-8147/CN:12-1259/R]

卷:

29卷

期数:

2023年05期

页码:

481-485,513

栏目:

心血管疾病专题

出版日期:

2023-09-20

文章信息/Info

Title:

Protective effect and mechanism of Levosimendan on sepsis induced myocardial injury in mice

文章编号:

1006-8147（2023）05-0481-06

作者:

柴鹏程¹; 韩海波¹; 胡振杰²; 陈玉红²

（1.河北医科大学临床学院，石家庄 050020；2.河北医科大学第四医院重症医学科，石家庄 050011）

Author(s):

CHAI Peng-cheng¹; HAN Hai-bo¹; HU Zhen-jie²; CHEN Yu-hong²

（1.Clinical College，Hebei Medical University，Shijiazhuang 050020，China；2. Department of critical care medicine，The Fourth Hospital，Hebei Medical University，Shijiazhuang 050011，China）

关键词:

脓毒症; 脓毒症心肌损伤; 左西孟旦; 心脏; 线粒体

Keywords:

sepsis; SMI; Levosimendan; heart; mitochondria

分类号:

R961

DOI:

-

文献标志码:

A

摘要:

目的：探讨左西孟旦（Levo）对脓毒症心肌损伤（SMI）小鼠心脏功能的保护作用及其作用机制。方法：清洁级雄性C57小鼠，体重25～30 g，适应性饲养1周，腹腔注射脂多糖（LPS）复制SMI疾病模型。将小鼠随机分为正常对照（Control）组、SMI组、SMI+Levo组，共3组（n=6）。心脏超声观察小鼠左室射血分数（LVEF）、左室缩短分数（LVFS）及心输出量（CO）变化，并留取小鼠静脉血和心脏组织，酶联免疫吸附法（ELISA）测定血浆肌钙蛋白Ⅰ（cTnI）、肌酸激酶（CK）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）水平，苏木精-伊红染色（HE）观察心脏形态学改变，电镜观察心肌组织线粒体形态及自噬小体。结果：与Control组相比，SMI组的LVEF、LVFS及CO明显下降（分别为65.96±8.16 vs. 35.78±4.87，35.87±6.05 vs. 16.80±2.58，18.19±2.84 vs. 9.34±1.23，均P＜0.01），血浆cTnI（ng/mL）、CK（U/L）、TNF-α（μg/L）、IL-1β（μg/L）水平明显升高（分别为1.25±0.36 vs. 6.99±0.39，866.93±378.51 vs. 5 427.22±875.23，58.33±10.98 vs. 658.50±91.87，32.83±3.43 vs. 114.83±5.98，均P＜0.01）。与SMI组比较，SMI+Levo组的LVEF、LVFS及CO均明显升高（分别为35.78±4.87 vs. 45.88±2.63，16.80±2.58 vs. 24.01±3.4，9.34± 1.23 vs. 14.80±3.41，均P＜0.01），血浆cTnI、CK、TNF-α、IL-1β水平明显下降（分别为6.99±0.39 vs. 6.24±0.46，5 427.22±875.23 vs. 3 587.67±460.90，658.50±91.87 vs. 431.00±18.17，114.83± 5.98 vs. 74.70±26.13，均P＜0.01）。光镜下Control组心肌形态学结构正常；SMI组可见心肌纤维变性，炎细胞浸润等改变；SMI+Levo组上述改变可见明显好转。电镜下可见Control组心肌细胞形态正常，心肌纤维排列整齐，线粒体形态规整；SMI组心肌细胞可出现坏死改变，心肌纤维排列不整齐，线粒体排列紊乱，水肿，自噬小体增多；SMI+Levo组上述病理改变有明显好转。结论：Levo对SMI小鼠具有心脏保护作用，其机制可能是通过减轻炎症反应、改善线粒体功能发挥作用。

Abstract:

Objective： To investigate the protective effect of Levosimendan（Levo） on cardiac function in septic myocardial injury（SMI） mice and its mechanism. Methods：Clean grade male C57 mice，weighing 25-30 g，were fed adaptively for one week，and intraperitoneal injection of lipopolysaccharide（LPS） was used to make sepsis myocardial injury disease model. The mice were randomly divided into three groups（n=6）: control group，SMI group，and SMI+Levo group. The changes of left ventricular ejection fractions（LVEF），left ventricular fractional shortening（LVFS） and cardiac output（CO） in mice were observed by echocardiography，and venous blood and cardiac tissue were collected. Plasma cardiac troponin I （cTnI），creatine kinase （CK） and tumor necrosis factor-α（TNF-α），interleukin-1β（IL-1β） were measured by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）. Hematoxylin eosin staining （HE） was used to observe the morphological changes of the heart，and electron microscopy was used to observe the morphology of myocardial mitochondria and autophagosomes. Results：Compared with the control group，LVEF，LVFS and CO in SMI group decreased significantly（65.96±8.16 vs. 35.78±4.87，35.87±6.05 vs. 16.80±2.58，18.19±2.84 vs. 9.34±1.23，respectively，all P<0.01）. Plasma cTnI （ng/mL），CK（U/L），TNF-α（μg/L）、IL-1β（μg/L） level increased significantly（1.25±0.36 vs. 6.99±0.39，866.93±378.51 vs. 5 427.22±875.23，58.33±10.98 vs. 658.50±91.87，32.83±3.43 vs. 114.83±5.98，respectively，all P<0.01）. Compared with SMI group，LVEF，LVFS and CO in SMI+Levo group increased significantly（35.78±4.87 vs. 45.88±2.63，16.80±2.58 vs. 24.01±3.4，9.34±1.23 vs. 14.80±3.41，respectively，all P<0.01），plasma level of cTnI，CK，TNF-α，IL-1β were significantly decreased（6.99±0.39 vs. 6.24±0.46，5 427.22±875.23 vs. 3 587.67±460.90，658.50±91.87 vs. 431.00±18.17，114.83±5.98 vs. 74.70±26.13，respectively，all P<0.01）. Myocardial morphology was normal in control group under light microscope. Myocardial fibrosis and inflammatory cell infiltration were observed in SMI group. In SMI+Levo group，the above changes were obviously improved. Under electron microscope，the morphology of myocardial cells in control group was normal，the myocardial fibers were arranged orderly，and the morphology of mitochondria was regular. Myocardial cells in SMI group showed necrosis，irregular arrangement of myocardial fibers，disordered arrangement of mitochondria，edema，and increased autophagosomes. In SMI+Levo group，the above pathological changes were obviously improved. Conclusion：Levosimendan has a cardioprotective effect on SMI mice，and its mechanism may be through reducing inflammatory reaction and improving mitochondrial function.

参考文献/References:

[1] 徐静媛，邱海波.脓毒症治疗的现状与展望[J].国际流行病学传染病学杂志，2021，48（4）：259-262.
[2] 周淑清，沈涛.高敏肌钙蛋白水平与脓毒症心肌损伤严重程度及脓毒症预后的关系[J].临床急诊杂志，2018，19（9）：46-49.
[3] 王凤新，张博，白秀萍.脓毒症心肌损伤机制研究进展[J].内科急危重症杂志，2018，24（5）：437-440.
[4] GROSSINI E，FARRUGGIO S，PIERELLI D，et al. Levosimendan improves oxidative balance in cardiogenic shock/low cardiac output patients[J]. J Clin Med，2020，9（2）：373.
[5] KISHIMOTO C，KAWAMATA H，SAKAI S，et al. Enhanced production of macrophage inflammatory protein 2（MIP-2） by in vitro and in vivo infections with encephalo-myocarditis virus and modulation of myocarditis with an antibody agaist MIP-2[J]. Virol，2001，75（3）： 1294-1300.
[6] 王颖骅，何奔.脓毒症型心肌病的研究进展[J].心血管病学进展，2019，40（8）：1150-1153.
[7] 张何为，崔晓旭，方涛，等.人脐带间充质干细胞对脓毒症大鼠的免疫干预研究[J].中华危重病急救医学，2017，29（8）：705-710.
[8] KIM S，LEE J D，KIM B K，et al. Association between left ventricular systolic dysfunction and mortality in patients with septic shock[J].J Korean Med Sci，2020，35（4）：e24.
[9] 彭帅，周丽华.氧化应激在脓毒性心肌病中作用机制的研究进展[J].中华危重病急救医学，2022，34（12）：1337-1341.
[10] 赵志伶，樊巧鹰，汪宗昱，等.脓毒症心肌抑制的临床表现及发病机制研究进展[J].中华危重病急救医学，2014，26（7）：525-528.
[11] PALMIERI V，INNOCENTI F，GUZZO A，et al. Left entricular systolic longitudinal function as predictor of outcome in patients with sepsis[J].Circ Cardiovasc Imaging，2015，8（11）：e003865.
[12] HAWIGER J，VEACH R A，ZIENKIEWICZ J，et al. New paradigms in sepsis： from prevention to protection of failing microcirculation[J]. J Thromb Haemost，2015，13（10）：1743-1756.
[13] 李霞.肌钙蛋白I、CK-MB和C反应蛋白和降钙素原对判断脓毒症患者心肌损伤的价值[J].医药前沿，2017，21（7）：184-185.
[14] 吴红丹，胡益蓉.心肌钙蛋白、肌酸激酶、总胆固醇及同型半胱氨酸的检测在心血管疾病诊断中的应用价值[J].标记免疫分析与临床，2019，26（4）：671-674.
[15] 思飞，张玲，李盼，等.脓毒症心肌细胞凋亡的线粒体机制研究进展[J].中国 医药导报，2020，17（2）：44-47.
[16] 姜亦瑶，李新亚，陈洪磊.左西孟旦治疗脓毒症休克合并心力衰竭患者的疗效分析[J].哈尔滨医科大学学报，2018，52（3）：267-269.
[17] 兰蕴平，于佳，刘蓉安.左西孟旦在脓毒症诱导急性心力衰竭患者中的应用研究[J].实用药物与临床，2018，21（12）：49-52.
[18] 董智旻，童朝阳，姚晨玲，等.脓毒症患者细胞因子动态变化和免疫状态分型[J].中华急诊医学杂志，2017，26（2）：149-154.
[19] LEWIS D H，CHAN D L，PINHEIRO D，et al.The immunopathology of sepsis：pathogen recognition systemic inflammation the mpensatory anti-inflammatory response，and regulatory T cells[J].J Vet Intern Med，2012，26（3）：457-482.
[20] ARULKUMARAN N，POLLEN S，GRECO E，et al. Renal tubular cell mitochondrial dysfunction occurs despite preserved renal oxygen delivery in experimental septic acute kidney injuryf[J].Crit Care Med，2018，46（4）：e318-e325.
[21] Galley H F.Oxidative stress andmitochondrial dysfunction in sepsis[J].Br J Anaesth，2011，107（1）：57-64.
[22] 李宁，张琪.脓毒症线粒体损伤研究进展[J].中国临床医师杂志，2014，8（19）：3525-3530.
[23] KANT M，KL M，QALAN M，et al. Elevated urinary levels of 8-oxo-2，deoxyguanosine，（5′R）-and（5′s）-8，5-cyclo-2′deoxyadenosines，and 8-iso-prostaglandin F2alpham as potential biomarkers of oxidative stress in patients with prediabetes[J].DNA Repair（Amst），2016，48（1）：7.
[24] PROVOST C，CHOUFANI F，AVEDANIAN L，et al.Nitric oxide and reactive oxygen species in the nucleus revisited[J].Can J Physiol Pharmacol，2010，88（3）：296-304.
[25] GHANTA S，TSOYI K，LIU X，et al.Mesenchymal stromal cells deficiefnt in autophagy proteins are susceptible to oxidative injury and mitochondrial dysfunction[J].Am J Respir Cell MolBiol，2017，56（3）：300-309.
[26] NAKAHIRA K，HISATA S，CHOI A M. The roles of mitochondrial damage associated molecular patterns in diseasesf[J].Antioxid Redox Signal，2015，23：1329-1350.
[27] DANDO I，FIORINI C，POZZA E D，et al. UCP2 inhibition triggers ROSdependent nuclear translocation of GAPDH and autophagic cell death in pancreatic adenocarcinoma cellsf[J]. Biochim Biophys Acta，2013，1833（3）：672-679.
[28] 肖雅文，王毅，潘鹏飞，等.脓毒症线粒体损伤的研究进展[J].新疆医学，2019，49（3）：225-229.
[29] LV M，WANG C，LI F，et al. Structural insights into the recognition of phosphorylated FUNDCI by LC3B in mitophagy[J].Protein Cell，2017，8（1）：25-38.
[30] 曹洪兵.左西孟旦治疗心力衰竭的疗效评价[J].中国现代药物应用，2022，16（13）：107-109.

相似文献/References:

[1]高秋文,谢克亮,王卫娜,等.氢气对脓毒症小鼠存活率和肝脏损伤的保护作用[J].天津医科大学学报,2013,19(06):449.
　GAO Qiu-wen,XIE Ke-liang,WANG Wei-na,et al.Protective effects of hydrogen gas on survival rate and liver injury in septic mice[J].Journal of Tianjin Medical University,2013,19(05):449.
[2]高秋文,谢克亮,陈红光,等.Nrf2在富氢液减轻小鼠脓毒症氧化损伤中的作用[J].天津医科大学学报,2014,20(05):354.
　GAO Qiu-wen,XIE Ke-liang,CHEN Hong-guang,et al.Effect of Nrf2 in hydrogen-rich saline to reduce the oxidative damage in septic mice[J].Journal of Tianjin Medical University,2014,20(05):354.
[3]王彦峰,白 洁,李光明,等.血清降钙素原与肾上腺髓质素前体中段肽在婴幼儿细菌性肺炎诊疗中的临床研究[J].天津医科大学学报,2017,23(04):314.
　WANG Yan-feng,BAI Jie,LI Guang-ming,et al.Clinical research of serum procalcitonin and MR-pro-adrenomedullin in the diagnosis and treatment of bacterial pneumonia in infants[J].Journal of Tianjin Medical University,2017,23(05):314.
[4]齐 颖,陈 兵.脓毒性休克限制性液体复苏的临床研究[J].天津医科大学学报,2017,23(04):324.
　QI Ying,CHEN Bing.Clinical study on limited fluid resuscitation in septic shock[J].Journal of Tianjin Medical University,2017,23(05):324.
[5]杨蕊,许华,王兵,等.IL-18在脓毒症及脓毒症休克中预测死亡的作用[J].天津医科大学学报,2018,24(02):142.
　YANG Rui,XU Hua,WANG Bing,et al.Role of IL-18 in predicting mortality of patients with sepsis and septic shock[J].Journal of Tianjin Medical University,2018,24(05):142.
[6]杨宏伟,牛文彦.探讨uKIM-1、IL-6、T细胞亚群在脓毒症急性肾损伤中早期检测的意义[J].天津医科大学学报,2018,24(02):145.
　YANG Hong-wei,NIU Wen-yan.Value of measuring uKIM，IL-6 and T-cell subsets in sepsis patients with acute kidney injury[J].Journal of Tianjin Medical University,2018,24(05):145.
[7]黄 颖,曹 超,王 军,等.TLR4在脓毒症中对调节性T细胞功能活性的影响[J].天津医科大学学报,2018,24(06):492.
　HUANG Ying,CAO Chao,WANG Jun,et al.The effects of TLR4 on regulating the function of Tregs in sepsis[J].Journal of Tianjin Medical University,2018,24(05):492.
[8]吴 枫,李燕华,高玉雷,等.蛋白C活性联合D-二聚体在脓毒症和脓毒性休克患者病情评估中的预测价值研究[J].天津医科大学学报,2019,25(03):229.
　WU Feng,LI Yan-Hua,GAO Yu-Lei,et al.Predictive value of protein C activity combined with D-dimer in the evaluation of sepsis and septic shock[J].Journal of Tianjin Medical University,2019,25(05):229.
[9]郭 菲,王力军,么 颖,等.血浆组蛋白H4与脓毒症患者严重程度及预后关系研究[J].天津医科大学学报,2019,25(05):475.
　GUO Fei,WANG Li-jun,YAO Ying,et al.Prognostic value of plasma histone H4 in septic patients[J].Journal of Tianjin Medical University,2019,25(05):475.
[10]余信,蒋佳维,许华,等.血小板联合D-二聚体对脓毒症预后的评估价值[J].天津医科大学学报,2020,26(02):145.
　YU Xin,JIANG Jia-wei,XU Hua,et al.Prognostic value of platelet combined with D-dimer in sepsis[J].Journal of Tianjin Medical University,2020,26(05):145.

备注/Memo

备注/Memo:

基金项目 河北省高等学校大学生创新创业训练项目（S202113415013）
作者简介 柴鹏程（2001-），男，学士在读，研究方向：脓毒症；韩海波（1999-），男，学士在读，研究方向：脓毒症；通信作者：陈玉红，E-mail：272409990@qq.com。

常用功能

更新日期/Last Update: 2023-09-25