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《天津医科大学学报》[ISSN:1006-8147/CN:12-1259/R]

卷:

27卷

期数:

2021年02期

页码:

112-116

栏目:

临床医学

出版日期:

2021-03-15

文章信息/Info

Title:

The expression level and clinical significance of CXCL-14 in non-small cell lung cancer

文章编号:

1006-8147（2021）02-0112-05

作者:

王红军; 贾金广; 朱婉凌; 魏然; 姚菲菲

（郑州人民医院呼吸与危重症医学科，郑州 450000）

Author(s):

WANG Hong-jun; JIA Jin-guang; ZHU Wan-ling; WEI Ran; YAO Fei-fei

（Department of Respiratory and Critical Care Medicine，People′s Hospital of Zhengzhou，Zhengzhou 450000，China)

关键词:

非小细胞肺癌; CXC趋化因子配体14; 治疗靶点

Keywords:

non-small cell lung cancer; CXC chemokine ligand 14; therapeutic target

分类号:

R734.2

DOI:

-

文献标志码:

A

摘要:

目的：检测CXC趋化因子配体14(CXCL-14)在非小细胞肺癌（NSCLC）中的表达水平并分析其临床意义。方法：收集2017年1月—2019年1月在郑州人民医院接受手术治疗的NSCLC患者260例。检测NSCLC组织、癌旁组织、NSCLC细胞A549、H1975、PC-9和正常肺上皮细胞BEAS-2B细胞CXCL-14 mRNA的相对表达水平；将siCXCL-141（siCXCL-141组）、siCXCL-142（siCXCL-142组)和si-RNA（对照组）质粒转染至A549细胞中，检测转染后细胞的增殖和凋亡情况；根据CXCL-14的平均表达水平将患者分为CXCL-14高表达组（n=138）与CXCL-14低表达组（n=122），分析各组患者的临床特征。结果：CXCL-14 mRNA在NSCLC组织中的相对表达水平为（3.62±0.78），高于癌旁组织（1.17±0.32），差异有统计学意义（t=22.440，P<0.001）。CXCL-14 mRNA在A549、H1975和PC-9中的相对表达水平分别为（2.10±0.13）、（1.84±0.21）和（1.47±0.08），均高于正常肺上皮细胞（0.69±0.08），差异有统计学意义（q=23.631、17.882、13.568，P<0.001）；siCXCL-141组和siCXCL-142组CXCL-14 mRNA和蛋白相对表达水平均低于对照组，差异有统计学意义（均P<0.05）；72 h时siCXCL-141组和siCXCL-142组细胞的OD值分别为（1.02±0.19）和（0.98±0.12），均低于对照组（1.63±0.21），差异有统计学意义（q=3.102，P=0.015；q=3.241，P=0.012）；siCXCL-141组和siCXCL-142组细胞凋亡率分别为（13.57±2.82）%和（14.41±2.14）%，高于对照组的（5.58±0.69）%，差异有统计学意义（q=4.774，P=0.009；q=7.031，P=0.002）；CXCL-14高表达组低分化、病理分期Ⅱ、Ⅲ期和淋巴结转移的患者多于CXCL-14低表达组，1年无进展生存的患者少于CXCL-14低表达组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。结论：CXCL-14在NSCLC中表达增加，降低CXCL-14的表达可减弱细胞的增殖、促进细胞凋亡，CXCL-14表达水平增加可反映患者的不良预后。

Abstract:

Objective: To detect the expression level of CXC chemokine ligand 14（CXCL-14) in non-small cell lung cancer（NSCLC) and analyze its clinical significance. Methods: A total of 260 patients with NSCLC who underwent surgical treatment at People′s Hospital of Zhengzhou from January 2017 to January 2019 were collected.The expression of CXCL-14 mRNA in NSCLC tissues，paracancerous tissues，NSCLC cells A549，h1975，PC-9 and BEAS-2B cells were detected；siCXCL-141（siCXCL-141 group），siCXCL-142（siCXCL-142 group） and si-RNA（control group） plasmids were transfected into A549 cells.The proliferation and apoptosis of transfected cells were detected. According to the average level of CXCL-14 expression，patients were divided into CXCL-14 high expression group and CXCL-14 low expression group，and the clinical characteristics of patients between different groups were analyzed. Results: The relative expression level of CXCL-14 mRNA in NSCLC tissues was（3.62±0.78），higher than that of adjacent tissues[（1.17±0.32)]，the difference was statistically significant（t=22.440，P<0.001）.The relative expression levels of CXCL-14 mRNA in A549，H1975 and PC-9 were（2.10±0.13），（1.84±0.21）and（1.47±0.08），respectively，which were higher than that in normal lung epithelial cells（0.69±0.08），and the difference was statistically significant（q=23.631，17.882，13.568，P<0.001）.The relative expression levels of CXCL-14 mRNA and protein in siCXCL-141 group and siCXCL-142 group were lower than those in control group，and the difference was statistically significant （P<0.05）. At 72 h，the OD values of cells in the siCXCL-141 group and siCXCL-142 group were（1.02±0.19） and（0.98±0.12），both of which were lower than those in control group（1.63±0.21），the difference was statistically significant（q=3.102，P=0.015；q=3.241，P=0.012）；the apoptosis rates of siCXCL-141 group and si CXCL-142 group were （13.57±2.82）% and （14.41±2.14）%，which were higher than that of control group（5.58±0.69）%，the difference was statistically significant（q=4.774，P=0.009；q=7.031，P=0.002）；there were more patients with poor differentiation，pathological stage Ⅱ，Ⅲ and lymph node metastasis in the CXCL-14 high expression group than those in the CXCL-14 low expression group. The number of 1-year progression-free survival patients was less than that in the CXCL-14 low expression group，the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion: The expression of CXCL-14 increases in NSCLC. Decreasing the expression of CXCL-14 can weaken cell proliferation and promote cell apoptosis. Increased expression of CXCL-14 can reflect the poor prognosis of patients，and is expected to become an effective target for the treatment of NSCLC.

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---------------------（2020-08-08收稿）
注：A：与肿瘤组织相比，***P<0.001；B：与BEAS-2B相比，***P<0.001；CXCL-14：CXC趋化因子配体14
图1 CXCL-14在NSCLC组织和细胞中的表达水平比较
Fig 1 Comparison of the expression level of CXCL-14 in NSCLC tissues and cells
5
4
3
2
1
0
CXCL-14 mRNA相对表达水平
A
肿瘤组织
癌旁组织
25
20
1.5
1.0
0.5
0.0
BEAS-2B
HCC95
NCI-H520
SK-MES-1
***
***
***
***
CXCL-14 mRNA相对表达水平
B
注：CXCL-14: CXC趋化因子配体14
图2 检测转染CXCL-14质粒后CXCL-14蛋白及mRNA 的表达
Fig 2 Detection of CXCL-14 protein and mRNA expression after transfection of CXCL-14 plasmid
CXCL-14
β-actin
CXCL-14 mRNA相对表达水平
siCXCL-141
siCXCL-142
对照组
对照组
siCXCL-141组
siCXCL-142组
25
20
1.5
1.0
0.5
0.0
1.5
1.0
0.5
0.0
A
B
对照组
siCXCL-141组
siCXCL-142组
CXCL-14蛋白
相对表达水平
C
注：CXCL-14: CXC趋化因子配体14
图4 CXCL-14对A549细胞凋亡的影响
Fig 4 The effect of CXCL-14 on cell the apoptosis of A549
20
1.5
1.0
0.5
0
0 12 24 36 48 60 72
OD值（570 nm）
时间（h）
siCXCL-141组
siCXCL-142组
对照组
注：CXCL-14: CXC趋化因子配体14
图3 CXCL-14对A549细胞增殖的影响
Fig 3 The effect of CXCL-14 on the proliferation of A549 cells
100 101 102 103 104
PI
100 101 102 103 104
PI
100 101 102 103 104
FITC
100 101 102 103 104
FITC
100 101 102 103 104
FITC
PI
100 101 102 103 104
siCXCL-141
siCXCL-142
对照组
Q1
Q2
Q3
Q4
Q1
Q2
Q3
Q4
Q1
Q2
Q3
Q4
论 著
文章编号 １００６－８１４７（２０21）０2-0172-04
基金项目 国家自然科学基金（81874261）
作者简介 吴晓敏（1995-），女，硕士在读，研究方向：营养流行病学；通信作者：马菲，E-mail: mafei@tmu.edu.cn。

双语延迟老年性痴呆发生年龄的Meta分析

吴晓敏，竹丽萍，杨桐，王华楼，马菲
（天津医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系，天津市环境营养与人群健康重点实验室，天津300070）
摘要 目的：探讨双语是否可以延迟老年性痴呆发生的年龄。方法：以老年性痴呆（dementia）、阿尔兹海默病（Alzheimer′s disease 或AD）、认知损伤（cognitive impairment）和双语（bilingual*）为检索词，计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science 核心、知网、万方和维普数据库，检索时间均为建库至2019年11月20日，系统收集在此期间发表的有关双语与老年性痴呆发生年龄关系的文献，文献类型为横断面研究（现况调查）。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的质量后，采用Stata12.0软件进行Meta分析。结果：共纳入8篇原始研究，总样本量为1 553人，单语组701人，双语组852人。Meta分析显示掌握双语的人群与仅掌握一门语言的人群相比，老年性痴呆发生年龄平均延迟4.61年（95%CI：-5.56～-3.65，P<0.05）。结论：双语可以延迟老年性痴呆发生的年龄。
关键词 双语；老年性痴呆；预防；认知储备；Meta分析
中图分类号 R749.1+6 文献标志码 Ａ

Bilingualism delays age at onset of dementia: a meta-analysis
WU Xiao-min， ZHU Li-ping，YANG Tong， WANG Hua-lou，MA Fei
（Department of Epidemiology and Biostatistics， School of Public Health， Tianjin Medical University， Tianjin Key Laboratory of Environment， Nutrition and Public Health， Tianjin 300070， China）
Abstract Objective: To investigate whether bilingualism can delay age at onset of dementia with meta-analysis. Methods：Using dementia，Alzheimer′s disease，cognitive impairment and bilingual* as search terms，then PubMed，EMbase，Web of Science，CNKI，WanFang data，VIP databases were electronically searched to collect literature of the association between bilingualism and the age at onset of dementiafrom inception to Nov 20th，2019. Cross-sectional studies that aimed to investigate the relationship between bilingualism and the onset of dementia were collected.Two reviewers independently screened literature，extracted data and assessed the quality of included studies. Then，meta-analysis was performed using Stata 12.0 software. Results：A total of 8 studies involving 1 553 participates were finally included. There were 701 monolinguals and 852 bilinguals. The results of meta-analysis shows that bilingual patient′s first symptoms of dementia were，on average，4.61 years later than monolinguals（95%CI：-5.56--3.65，P<0.05）. Conclusion：Bilingualism can delay the onset of dementia.
Key words bilingualism；dementia；prevention；cognitive reserve；meta-analysis
注：MMSE：简易智力状况检查法
表1 引物序列
Tab 1 Primer sequence
表1 纳入文献基本特征（ｘ±ｓ）
Tab 1 Characteristics of the included studies（ｘ±ｓ）
电子数据库检索所得的文献（n=860）
知网（n=0） PubMed （n=263）
万方（n=6） Embase （n=248）
维普（n=20） Web of Science （n=323）

全世界范围内，老年人口的增加速度已经远超其他年龄组[1]。早在1999年，中国就已步入老龄化社会[2]。而老年性痴呆已经成为老年人的常见死亡原因之一[1]。老年性痴呆是一种进行性的且不可逆的神经退行性疾病，其病因复杂多样，主要临床表现为智力减退、认知功能退化及不同程度的人格改变[3]。认知损伤不仅对老年人的健康和自理能力产生巨大影响，同时也极大增加了相关医疗保健的支出[1]。高昂的医疗和照护费用，大幅增加了家庭和社会的负担[4]。但目前仍尚无有效的治疗方法可以治疗老年性痴呆，所以延迟或预防老年性痴呆的发生是极有必要的[5]。
认知储备是一种可以抵抗大脑神经病理性损害的能力[6]。相关假说认为较高的认知储备会延迟老年性痴呆症状发生的年龄[7]。并且有相关研究提出：具有较高的认知储备者，即使脑部的病变已经出现，与低认知储备者相比，发生老年性痴呆的风险仍较低[8]。双语是指可以在日常生活中流利地使用两种语言[9]。近年来的研究发现，双语也是有效提高认知储备的一种方法[10]。
然而，目前关于双语是否可以延缓老年性痴呆发生年龄的结论不一。有研究认为，双语可以延迟老年性痴呆发生的年龄[11-16]；但也有研究显示，双语不会延迟老年性痴呆发生的年龄[17-18]。基于此，本研究采用Meta分析的方法来综合各个原始研究的结果，旨在为预防老年性痴呆提供理论依据。
1 材料和方法
1.1 文献检索 选择检索的中文文献数据库为中国知网、万方、维普，检索式：[（老年性痴呆或阿尔兹海默病或认知损伤）和双语]；英文数据库为PubMed、Web of Science核心、Embase，检索式：[（dementia or ‘Alzheimer′s disease’or AD or‘cognitive impairment’）and bilingual*]。检索时限为建库到2019年11月20日。
1.2 方法
1.2.1 文献纳入标准 （1）研究类型为横断面研究（现况调查）。（2）双语的定义为可以在日常生活中流利地使用两种语言，频率为至少每周1次。（3）老年性痴呆发生年龄的定义为患者本人或其家属第1次注意到患者认知功能明显下降的时刻或者是患者第1次就诊且被诊断为老年性痴呆的时间。（4）研究结果详细记录了两组人群老年性痴呆发生年龄的平均值和标准差。
1.2.2 文献排除标准 （1）无法获得全文的会议摘要。（2）系统综述和Meta分析。（3）重复的文献。（4）研究多语与老年性痴呆发生年龄的文献。（5）数据无法利用的文献。
1.2.3 文献筛选和资料提取 由2名研究者独立筛选文献并进行资料的提取，提取的信息包括文献名称、作者、发表时间、双语的定义、单语组及双语组的人数、两组人群发生老年性痴呆的年龄、两组人群接受正规教育的时间、两组人群基线简易智力状况检查法（MMSE）评分等。文献筛选时首先应用文献管理软件剔除重复的文献，之后阅读文献标题和摘要，排除不相关的文献，然后再进一步阅读全文，以确定是否纳入该文献。当两名研究者意见不一时，则与第3名研究者进行讨论，从而做出决定。
1.2.4 质量评价 使用横断面研究的质量评价工具来评估纳入研究的偏倚风险[19]。
1.3 统计学处理 采用Stata 12.0软件进行Meta分析，以均值差（MD）及其95%置信区间（CI）表示合并统计量。各研究结果间的异质性采用?字2检验进行分析，并结合I2定量判断异质性大小。如果异质性较低（P>0.1，I2<50%），选择固定效应模型合并效应量，反之（P<0.1，I2≥50%），则采用随机效应模型来合并效应量。采用敏感性分析判断合并结果的稳定性和可靠程度。采用漏斗图对称性判断和Egger回归法来检验发表偏倚，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献的筛选、纳入、基本特征及质量评价 初检共获得860篇文献，经逐层筛选最终纳入8个研究[11-18]。纳入的8篇文献均为英文文献且均为横断面研究（现况调查），其中Zheng等[11]的研究将单语组区分为粤语组和普通话组，这两组数据都纳入了定量研究的范围。文献筛选流程及结果见图1，纳入文献的基本特征和对文献质量的评价结果见表1及表2。
2.2 Meta分析结果 异质性检验结果：I2=0.95%，P>0.1，提示各研究间异质性较小，采用固定效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示，双语组与单语组相比，老年性痴呆的发生年龄平均延缓4.61岁（95%CI：-5.56～-3.65，P<0.05），见图2。
2.3 发表性偏倚的识别及敏感性分析 针对双语与老年性痴呆发病年龄研究，绘制漏斗图进行发表偏倚检验，漏斗图显示各研究点基本对称分布，见图3。
Egger检验结果显示t值为-0.6，P=0.550 2，提示存在发表偏倚的可能性较小。逐一剔除每一个研究的敏感性分析发现，结果无实质性变化，提示合并效应值具有较高的稳定性。
3 讨论
本研究结果显示，双语与老年性痴呆发生的年龄有关，双语使老年性痴呆大约可以延迟发生4.61年（P<0.05）。研究结果提示，在日常生活中流利地使用两种语言交流可以延缓老年性痴呆的发生，这对于老年性痴呆的预防是极有意义的。
目前认为，双语可以通过以下两种途径来延迟老年性痴呆的发生[9-10，20-21]。一是增加神经储备，据相关研究报道：神经结构显像显示，与单语者相比，可熟练使用双语者其大脑中的某些特定区域内灰质及白质含量增加，如前扣带皮层、左下顶叶、左尾状核[10，20]。而这些区域与执行控制功能有关。另一方面与单语者相比，双语者脑部的代谢水平及短期、长期的言语记忆能力都比较高[20]。神经储备的增加可防止大脑萎缩及认知退化；二是增加认知储备，可熟练使用双语者可以在特定的场合及对象面前从两种具有竞争性的语言中选择合适的语言进行交流，这一过程依赖于个人的注意力及执行控制能力[9-10]。且年老的双语者与同龄的单语者相比，回忆能力更强，因为回忆需要启动执行控制去选择记忆中的特定细节[10，21]。通过以上几种方式，双语者的认知储备大大增加。神经储备及认知储备的增加，提高了大脑的运行效率并增加了大脑的可塑性，有利于抵抗衰老时脑部结构发生病理性改变后所带来的消极影响。
受到全球化的影响，全世界几乎有一半的人口都可以使用两种语言，但并不是所有双语者老年性痴呆的发生年龄都会被延迟[22]。这可能与以下两种原因有关：一是大多数文献认为只有较早习得双语、长期使用双语且生长在双语环境中的人群才能最大限度地获得语言的保护效应[22]。双语者在学习和工作生活中往往会频繁地使用两种语言，而一旦退休后，他们趋向于更少地使用甚至不再使用第二语言[22]。相关报道称，在衰老的人群中只有第二语言使用率较高者，才能获得显著的神经保护效应；二是目前认为，可能只有某些特定语系的语言才可以延缓老年性痴呆的发生，并不是所有的第二语言都可以保护大脑[22]。
本文尚有以下的不足之处：纳入的均为横断面研究（现况调查），受研究设计的限制，这些研究的结果极易出现方法学方面的问题，如选择偏倚、回忆偏倚。在确定老年性痴呆发生的年龄时，家属及患者本人很可能会出现回忆偏倚，从而导致老年性痴呆发生年龄的记录有误；另一方面，纳入的研究很可能会受到混杂因子的干扰。如个人的双语水平与教育水平是有关的，接受过较长时间正规教育的人群极大可能都可以熟练地使用两种语言。而教育水平可以提高认知储备并且延缓老年性痴呆的发生；除此之外，目前所搜集到的有关双语与老年性痴呆发生年龄关系的相关研究较少，可能导致结果的可靠性降低。
综上所述，需要更加严谨的研究设计以阐明双语与老年性痴呆发生年龄之间的关系。随机对照试验是最理想的用于探究因果关系的研究设计类型，但是此方法并不适用于目前笔者所探究的这个问题[22]。所以若要进一步确证双语和老年性痴呆发生年龄之间的关系，大规模的前瞻性队列研究是最合适的也是最需要的。
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备注/Memo

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作者简介 王红军（1972-），男，副主任医师，硕士，研究方向：呼吸重症和肺癌诊治；E-mail：wanghongjungg0123@163.com。

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更新日期/Last Update: 2021-03-10