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《天津医科大学学报》[ISSN:1006-8147/CN:12-1259/R]

卷:

28卷

期数:

2022年03期

页码:

272-277

栏目:

基础医学

出版日期:

2022-05-20

文章信息/Info

Title:

Systematic elaboration of the mechanism of tofacitinib combined with methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis via network pharmacology

文章编号:

1006-8147(2022)03-0272-06

作者:

赵妍¹; 赵晶晶²; 刘爱芬³; 郭雪梅⁴; 康莉²; 陈兵⁵

（1.天津医科大学第二医院内分泌科，天津300211；2.天津医科大学第二医院肾内科，天津300211；3.天津医 科大学第二医院麻醉科，天津300211；4.天津医科大学图书馆，天津300070；5.天津医科大学第二医院重症 医学科，天津300211）

Author(s):

ZHAO Yan¹; ZHAO Jing-jing²; LIU Ai-fen³; GUO Xue-mei⁴; KANG Li²; CHEN Bing⁵

（1.Department of Endocrinology，The Second Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin 300211，China；2.Department of Nephrology，The Second Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin 300211，China；3.Department of Anesthesiology，The Second Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin 300211，China；4.Library of Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China； 5.Department of Critical Care Medicine，The Second Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin 300211，China）

关键词:

托法替布; 甲氨蝶呤; 类风湿关节炎; 网络药理学; 分子机制

Keywords:

tofacitinib;  methotrexate;  rheumatoid arthritis;  network pharmacology;  molecular mechanism

分类号:

R593.22

DOI:

-

文献标志码:

A

摘要:

目的：探讨托法替布联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎（RA）的分子靶点和作用机制。方法：通过PharmMapper 平台获取托 法替布和甲氨蝶呤的预测药效团及其主要元素，基于STRING 平台分析靶蛋白之间的相互作用关系（PPI），采用Cytoscape 3.7.2 软件进行药物的预测靶点可视化分析， 并通过GO 富集分析和KEGG 通路分析探究其治疗RA 的可能分子机制。结果： 通过 PharmMapper 平台共获得137 个托法替布和甲氨蝶呤的预测靶蛋白/基因，PPI 结果证实Janus 激酶（JAK）2、JAK3、信号转导与 转录激活因子（STAT）1、蛋白激酶B（AKT）1、白细胞介素（IL）-2、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）1、MAPK8、表皮生长因子受体 （EGFR）等为主要预测靶蛋白/基因，GO 分析表明上述靶蛋白/基因在受损DNA 结合（P=0.002）、ATP 酶结合（P=0.002）、核受体 活性（P=0.002）、转录因子活性（P=0.002）、直接配体调控序列特异性DNA 结合（P=0.002）、类固醇激素受体活性（P=0.004）、生长 因子受体结合（P=0.022）和内肽酶活性（P=0.029）等功能处显著富集，结合KEGG 通路分析证实托法替布联合甲氨蝶呤与JAKSTAT 、转化生长因子（TGF）-β、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/-AKT、p53、Ras、MAPK、血管内皮生长因子（VEGF）、核因子（NF）-κB、 Notch 等信号通路密切相关。结论：托法替布联合甲氨蝶呤治疗RA 的分子机制具有多基因、多靶点的特点，并通过抑制炎症因 子、血管生成、细胞自噬等方式调节免疫性疾病。

Abstract:

Objective：To explore the molecular target proteins/genes and mechanism of tofacitinib combined with methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis（RA）. Methods: The predicted pharmacophore and characteristics of tofacitinib and methotrexate were obtained through PharmMapper platform. The protein-protein interaction（PPI）network of target proteins/genes was analyzed based on STRING platform. The network visualization of target proteins/genes of drugs was performed by Cytoscape 3.7.2 software，and the molecular mechanisms of two drugs to treat RA were further explored through GO enrichment analysis and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes （KEGG）pathway analysis. Results: A total of 137 tofacitinib and methotrexate target proteins/genes were obtained via PharmMapper platform. PPI results confirmed that Janus kinase（JAK）2，JAK3，signal transduction and transcriptional activators（STAT）1，protein kinase B（AKT）1，interleukin（IL-2），mitogen activated protein kinase（MAPK）1，MAPK8 and epidermal growth factor receptor（EGFR）were the main predicted target proteins/genes. GO analysis showed that these target proteins/genes were significantly enriched in impaired DNA binding（P=0.002），ATPase binding（P=0.002），nuclear receptor activity（P=0.002），transcription factor activity（P=0.002），direct ligand regulatory sequence specific DNA binding （P=0.002），steroid hormone receptor activity（P=0.004），growth factor receptor binding （P=0.022）and endopeptidase activity（P=0.029）. Combined with KEGG pathway analysis，tofatib combined with methotrexate，JAK-STAT signaling pathway，transforming growth factor（TGF）-β signaling pathway，phosphatidylinositol 3 kinase（PI3K）-AKT signaling pathway， p53 signaling pathway，Ras signaling pathway，MAPK signaling pathway，vascular endothelial growth factor（VEGF）signaling pathway，nuclear factor（NF）-κB signaling pathway，Notch signaling pathway and other signaling pathways were closely related. Conclusion: The molecular mechanism of tofacitinib combined with methotrexate in the treatment of RA has the multi-gene and multi-target characteristics， and regulates immune diseases by inhibiting inflammatory factors，angiogenesis，autophagy and other functions.

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相似文献/References:

备注/Memo

备注/Memo:

基金资助天津市自然科学基金(20JCQNJC00210）；天津市教委资助项目(2019KJ164）；天津医科大学第二医院青年基金(2019ydey07）；天津 医科大学第二医院临床医学研究项目(2020LC14）；天津市卫健委资助项目（2021077）
作者简介:赵妍（1986-），女，副主任医师，博士，研究方向：医学材料在炎症性疾病中的基础及转化应用研究；E-mail:>zhaoyan@tmu.edu.cn。

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更新日期/Last Update: 2022-06-01